抗乙肝病毒临床使用药物与在研药物简述……
目前，全球约有2.4亿人感染乙肝病毒(HBV)，并且我国是乙肝病毒流行大国，估计当前我国有9000万慢性乙肝患者，其中2800万人需要治疗，700万人因严重肝脏疾病和癌症发病风险需要紧急治疗。约有15%-40%慢性乙肝患者发展成严重的肝疾病，全球每年约有75万人死于乙肝及其并发症，包括肝细胞癌、肝硬化、肝功能衰竭等。目前，肝细胞癌已成为全球第二大癌症杀手。
HBV病毒图片
临床常用抗HBV药物
目前，常用的抗HBV药物为免疫调节药物与核酸类似物，免疫调节药物包括干扰素(IFN)、胸腺肽α1与细胞因子，而核酸类似物主要包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦、替诺福韦。
IFN是一种糖蛋白，具有抗病毒和调节免疫的作用。当病毒入侵机体时，触发IFN的产生，之后IFN 与细胞表面的特定受体结合产生抗病毒蛋白(AVP)，降解病毒mRNA并抑制病毒复制。IFN同时增强巨噬细胞和T淋巴细胞的活动，增强机体的抗病毒能力，但是IFN半衰期很短，为了延长IFN半衰期，后来逐步发展出聚乙二醇干扰素。虽然IFN有较高抗病毒活性，但是该药价格高，长期使用所承担治疗费用较高，同时也会使相当一部分患者产生严重的副作用，并且不能口服给药，给患者造成不便，从而只有一小部分慢性乙肝患者才能使用。
胸腺肽α1的主要功能是促进 T细胞分化为成熟阶段并增强对抗原和其他兴奋剂的反应，有助于宿主防御慢性HBV 感染和适度的抗病毒作用。它可以与IFN结合使用治疗慢性乙型肝炎，该药副作用较小，但它也只能注射给药。
拉米夫定是一种嘧啶核苷类药物，是第一个被用于治疗慢性乙肝的药物。它是逆转录酶抑制剂，可抑制HBV复制，通过抑制逆转录酶活性来降低病毒DNA的复制，该药可以口服给药，有较高的生物利用度。替比夫定特异地、高选择性地与HBV结合，它比拉米夫定具有更强的疗效，且孕妇也可以使用该药。
恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类药物，是高效的HBV聚合酶抑制剂，恩替卡韦对HBV的抑制效果是其他核酸类药物的300倍。阿德福韦是一种嘌呤核苷酸前药，进入体内之后先磷酸化，二磷酸阿福德韦才是抑制病毒的活性，它与病毒复制所需的原料dATP相似，可以“伪装成”dATP，参与病毒DNA的复制，一旦二磷酸阿福德韦进入DNA链，该DNA链的合成就会停止。但大剂量服用该药会造成严重的肾毒性。替诺福韦是一种非环状腺嘌呤核苷酸类似物，也是一种逆转录酶抑制剂，与阿德福韦类似，替诺福韦也必须转化为二磷酸替诺福韦才能起效。该药具有强效抑制作用，对耐药性具有很高的抵抗力。
作为核苷类药物，它们有一个共同的缺点，在使用一段时间后，将会出现耐药现象。目前，中国肝病学会建议将聚乙二醇干扰素、替诺福韦、恩替卡韦做为一线用药，其他药物为二线用药。上述药物可以减少肝功能衰竭与肝细胞癌的发生率，并提高生存率，但是却不能清除完全乙肝病毒。
在研抗HBV药物
MCC-478
MCC-478是阿德福韦衍生物，目前已进入临床试验，临床前研究证明它有高效的抗HBV活性。它的作用机理与阿德福韦类似，可通过抑制病毒DNA复制发挥抗病毒作用。 MCC-478可有效对抗野生型HBV和 拉米夫定耐药突变体。
RNAi药物
RNAi疗法已被证明其可以直接靶向HBV信使RNA(mRNA)， 具有高度特异性。使用小的非编码RNA调节DNA表达，能够有效减少HBsAg产生，恢复机体免疫力。研究表明RNAi成功抑制HBV病毒的复制，所以该技术在HBV治疗中有着诱人的前景。由于RNA极易被降解，RNAi疗法最主要的问题是如何将药物运送到体内并发挥作用。目前，已有制药公司着手解决这个问题，有公司开发了一种动态聚合物系统(Dynamic PolyConjugates / DPC)，用于将siRNA靶向递送至肝细胞的细胞质，减少RNAi的降解与可能导致的潜在毒性。
HBV核衣壳组装调节剂
AL-3778是一种口服的一类乙肝病毒核衣壳组装调节剂，目前正在临床II期试验之中，是有希望成功上市的药物。临床研究表明，AL-3778 在慢性乙肝患者中的耐受性良好，不良事件主要为1级和2级，且为一过性，没有发生威胁生命的严重不良事件。用药后观察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈现剂量相关性降低，有效干扰HBV衣壳化组装这一过程。
GLS-4也是乙肝病毒核衣壳组装调节剂，作用机理与AL-3778类似。研究表明，该药安全性较高，对人体肝细胞毒性较小，目前正处于临床II期研究中。在临床试验中的同类药物还有Morphothiadin(临床II期)、RO6864018(临床II期)、AIC 649(临床I期)、JNJ56136379(临床I期)、HBV CpAM(临床前)、AB-423(临床前)等。
HBsAg释放抑制剂
核酸聚合物(NAPs)具有抑制HBV病毒的活性，使硫代磷酸酯寡核苷酸(PS-ONs)抑制蛋白质相互作用，减少HBsAg的分泌。该药物目前正处于I期和II期临床试验阶段。REP2139-Ca也是HBsAg释放抑制剂，研究表明，给药20-38周，该药可以有效降低血清中的HBsAg，同时增加干扰素与胸腺肽，可以有效降低HBV的DNA含量。目前该药在正处于I期和II期临床试验阶段。
进入酶抑制剂
CyclosporineA是由11个氨基酸组成的多肽，作为抗HBV的进入酶抑制剂正在研究中，曾经作为免疫抑制因子，后来有研究称，该药可以结合NTCP受体，NTCP受体抑制剂可以阻止HBV进入细胞。Cyclosporine A的衍生物(如SCYX618806、SCYX827830、SCYX1454139)有着Cyclosporine A比更强的活性。
Cyclophilin蛋白抑制剂
在人体内，有七种Cyclophilin蛋白，即CYPA，CYPB，CYPC，CYPD，CYPE，CYP40。CYPs是多种病毒复制所必须的场所，包括HBV与HCV。CYPA已被证明在HBV复制和肝细胞分泌HBV包膜蛋白中起重要作用。作为CYP抑制剂，Alisporivir或NIM811可以有效阻断CYP酶活性，减少HBV的DNA复制与分泌。
NVP018是第二代CYP抑制剂，并且口服使用，增加了患者的依从性。已有体外研究该药不仅可以抑制HBV复制，也可以影响IFN调节因子，进而引起免疫调节，起到多重抗HBV作用。
总结
目前，抗乙肝病毒疗法层出不穷，各类新靶点也不断地被研究中，以上在研新药只是众多疗法的代表，除上述例子，仍有TLRs激动剂、反义寡核苷酸、Helioxanthin类似物、免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗等药物在研究中，相信在不久的将来，HBV病毒也将会被人类攻克。
1.High rates of viral suppression afterlong-term entecavir treatment of Asian patients with hepatitis B eantigen-positive chronic hepatitis B.
2.Drugs in Development for Hepatitis B
3.Review article: novel therapies for hepatitisB virus cure—advances and perspectives.
4.Treatment of Hepatitis B: A Concise Review
5.Anti-HBV Drugs:Progress, Unmet Needs, and New Hope.
6.Dysregulation of retinoic acid receptor diminishes hepatocyte permissiveness to hepatitis B virus infection through modulation of sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) expression.
7.Curing a viral infection by targeting thehost: the example of cyclophilin inhibitors.